Il est révolu le temps où la modification des gènes humains était risquée et dangereuse. Une nouvelle méthode appelée PRINT offre une précision et une sécurité étonnantes, ce qui en fait une avancée majeure dans le traitement des maladies génétiques. La technique a été développée par des chercheurs de l’UC Berkeley, dirigés par le professeur Kathleen Collins.
La technique d’édition génétique basée sur l’ARN constitue un pas de géant dans la technologie médicale, nous permettant de cibler des zones spécifiques de notre ADN avec une précision incroyable.
Evolution de la thérapie génique
Depuis des années, les scientifiques travaillent sur les moyens de transmettre les « bons » gènes pour réparer les « mauvais » gènes chez les personnes atteintes de maladies telles que des troubles génétiques, certains cancers et même des infections.
Au début, les experts utilisaient des virus pour transporter les gènes, mais il existait des risques tels que des réactions allergiques et même un cancer. Ensuite, un outil appelé CRISPR-Cas9 est apparu, leur permettant de modifier les gènes avec plus de précision. Mais cela pourrait quand même provoquer des changements inattendus et endommager l’ADN.
Le nouvel outil vise à contourner les défis existants. « Une approche basée sur CRISPR-Cas9 peut fixer un nucléotide mutant ou insérer un petit morceau d’ADN – fixation de séquence. Ou vous pouvez simplement supprimer une fonction d’un gène par mutagenèse spécifique à un site », a déclaré le professeur Collins.
« Nous ne supprimons pas une fonction génétique. Nous ne réparons pas une mutation génétique endogène. Nous adoptons une approche complémentaire, qui consiste à introduire dans le génome un gène exprimé de manière autonome qui produit une protéine active – pour y ajouter un gène fonctionnel pour contourner le déficit.
« Il s’agit d’une supplémentation en transgènes plutôt que d’une inversion de mutation. Pour remédier aux maladies avec perte de fonction résultant d’une panoplie de mutations individuelles du même gène, c’est formidable.
Fonctionnement de PRINT
Au lieu d’insérer les gènes de manière aléatoire, comme les méthodes plus anciennes, PRINT est une technique qui utilise des éléments spéciaux présents dans l’ADN des oiseaux, appelés « rétrotransposons ». La technique d’édition génétique fonctionne en trois phases.
Livraison
Tout d’abord, de minuscules paquets contenant deux messages d’ARN sont introduits dans les cellules. Un message indique à la cellule de construire un rétrotransposon appelé R2, agissant comme une clé spéciale.
L’autre message porte le modèle du nouveau gène utile. Ce schéma comprend le gène lui-même et les instructions pour son utilisation (éléments réglementaires).
L’intégration
La protéine R2, la clé, reconnaît et se lie à des sites spécifiques « refuge » dans l’ADN. Ce sont des zones avec plusieurs copies, donc en modifier une n’endommagera pas la cellule.
R2 agit comme de minuscules ciseaux, coupant soigneusement l’ADN sur le site de la sphère de sécurité. En utilisant le plan comme guide, R2 intègre le nouveau « bon » gène dans l’espace ouvert qu’il a créé.
Activation
Les éléments régulateurs du plan indiquent à la cellule comment utiliser le nouveau gène. Ils agissent comme des interrupteurs, activant le gène et demandant à la cellule de commencer à produire la protéine souhaitée.
Le corps produit désormais la protéine codée par le nouveau « bon » gène, qui pourrait potentiellement traiter la maladie ou l’affection.
La sélection de R2
Les scientifiques cherchaient un moyen d’insérer de nouveaux gènes de manière sûre et précise dans des cellules humaines à des fins de thérapie génique. Leur idée initiale, utilisant un autre type d’élément génétique appelé LINE-1, semblait prometteuse, mais elle s’est avérée trop complexe et difficile à contrôler.
Heureusement, des recherches antérieures ont montré que les gènes insérés dans des régions spécifiques du génome appelés « gènes de l’ARN ribosomal » (ADNr) fonctionnaient normalement. Ces régions sont répétitives et abondantes, ce qui en fait une cible attractive pour l’édition de gènes.
Les scientifiques se sont concentrés sur un élément appelé R2, qui s’insère naturellement dans l’ADNr d’autres animaux, mais pas chez les humains. Ils ont testé le R2 sur diverses créatures, comme des insectes, des oiseaux et même des limules, à la recherche de la meilleure version pour les cellules humaines.
« Après en avoir chassé des dizaines, les vrais gagnants étaient les oiseaux », a déclaré le professeur Collins, en particulier les diamants mandarins et les moineaux à gorge blanche. Ce R2 était hautement spécifique à l’ADNr humain et pouvait insérer de plus gros morceaux d’ADN. Il est intéressant de noter que cette spécificité provient probablement d’un ancien « ancêtre » de R2 qui existait chez les mammifères mais qui a ensuite été perdu.
Des résultats réussis
Les expériences ont confirmé que le R2 dérivé des oiseaux fonctionnait bien. Les scientifiques ont créé un message et l’ont transmis aux cellules humaines, leur demandant de fabriquer à la fois R2 et le nouveau gène souhaité. De nombreuses cellules ont réussi à intégrer le nouveau gène dans leur ADNr, et tout a continué à fonctionner normalement.
Cette sélection minutieuse de R2, basée à la fois sur la compréhension scientifique et sur les expériences, est la clé de la technique innovante PRINT. En exploitant les capacités uniques de R2, l’équipe de l’UC Berkeley a développé une approche de thérapie génique précise, sûre et largement applicable, ouvrant ainsi de nouvelles portes à la médecine génétique.
Technique prometteuse
PRINT offre une nouvelle façon d’administrer des gènes entiers directement dans l’organisme, traitant potentiellement plus de troubles génétiques que jamais. Les maladies causées par des gènes manquants ou défectueux, comme la fibrose kystique et l’hémophilie, pourraient être corrigées en rajoutant la pièce manquante.
Bien que CRISPR-Cas9 soit efficace pour modifier les gènes, il a du mal à en ajouter de gros morceaux. PRINT comble cette lacune, permettant aux scientifiques d’ajouter complètement de nouveaux gènes et de travailler encore mieux avec CRISPR.
PRINT fonctionne en ciblant des endroits spécifiques du génome, évitant ainsi toute perturbation de gènes importants ou pouvant provoquer un cancer. Il s’agit d’une grande amélioration par rapport aux méthodes plus anciennes qui pourraient avoir de graves effets secondaires.
Contrairement à d’autres thérapies géniques, PRINT n’a pas besoin d’être personnalisé pour chaque patient, ce qui rend plus simple et plus rapide le développement de traitements pour de nombreuses personnes. Cela pourrait permettre d’économiser du temps et de l’argent et de soulager plus rapidement davantage de patients.
La recherche future
La technologie PRINT recèle un immense potentiel pour traiter les maladies au niveau génétique, mais plusieurs domaines clés nécessitent une exploration plus approfondie pour libérer tout son potentiel.
Premièrement, une compréhension plus approfondie de la manière dont les gènes s’intègrent dans l’ADN après l’accouchement est cruciale pour prévenir les changements involontaires et garantir l’intégrité des gènes. De plus, l’optimisation de la technique pour des gènes plus longs, qui posent actuellement un défi, nécessite de trouver des moyens de les délivrer intacts et fonctionnels.
Minimiser les réactions cellulaires aux composants d’ARN introduits est également essentiel pour une acceptation plus large et une efficacité d’intégration améliorée. Comprendre combien de temps ces gènes délivrés restent actifs dans différents contextes pathologiques est essentiel pour évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme des thérapies basées sur PRINT.
En outre, l’extension de l’efficacité de PRINT au-delà des cellules à division rapide est prometteuse pour de nouvelles voies de traitement. Affiner les protéines impliquées dans le processus en tirant parti de l’ingénierie protéique pourrait augmenter considérablement son efficacité globale.
Enfin, une compréhension plus approfondie de la molécule clé, EN, permettra des optimisations précises et élargira l’applicabilité de la technologie PRINT.
Espoir pour la médecine de précision
De tels progrès dans la technologie d’édition génétique sont extrêmement prometteurs pour révolutionner le traitement des maladies génétiques. Leur capacité va au-delà de la simple introduction de nouveaux gènes : ils offrent une précision inégalée.
Cela ouvre la porte à la conception de traitements ciblant la cause moléculaire fondamentale du trouble, plutôt que de gérer uniquement les symptômes.
En savoir plus sur l’étude dans la revue Nature Biotechnology.
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